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Journal Club 17

Células T reguladoras ativadas por interleucina-33 suprimem a resposta de células T γδ inata no pulmão

Journal Club 02.12.2020 – Apresentadores: Guilherme Cesar Martelossi Cebinelli e Luiz Felipe L. de Araujo
Revisado por Daniela Carlos Sartori e Vanessa Carregaro Pereira

As células T reguladoras (Tregs) são um tipo de linfócitos T CD4+ que expressam o fator de transcrição FOXP3 constitutivamente. A deficiência congênita ou a deleção do gene FOXP3, que impossibilita a diferenciação e função das Treg, resultam em desordens autoimunes contra antígenos próprios (auto-antígenos) (Brunkow et al., 2001; Kim et al., 2007). Além do controle da resposta contra os antígenos próprios, as Treg também exercem funções reguladoras contra antígenos não próprios, como aqueles advindos da microbiota intestinal, de alérgenos e de patógenos, prevenindo assim uma resposta imune exacerbada e subsequente lesão tecidual (Campbell & Koch, 2011).

Atualmente foi descrito a existência de uma população de células Treg que co-expressam GATA3, fator transcrição determinante de linhagem de T auxiliares do tipo 2 (TH2), e também apresentam a expressão de ST2, um receptor para interleucina (IL)-33. Essa alarmina, IL-33, é principalmente produzida por células epiteliais em resposta à inflamação ou lesão tecidual. As células Treg ST2+ respondem a esta citocina produzindo anfiregulina que ajuda na redução da lesão de órgãos pela inflamação mediada pelo tipo 1 (modelo de infecção pelo vírus influenza) e reparo de tecidos danificados (Arpaia et al., 2015; Burzyn et al., 2013; Schiering et al., 2014). Sabendo que o eixo de sinalização IL-33-ST2 é importante na resposta do tipo 2 em modelos de alergia, e que é limitado o compreensão dos aspectos pelos quais essa sinalização promove a função de Treg sob as células imunes, o trabalho de Faustino et al., na Nature Immunology de Novembro de 2020, buscou avaliar o papel do receptor ST2 na regulação das células Treg durante uma resposta imune do tipo 2 em modelo murino de inflamação pulmonar alérgica.

Incialmente, o estudo demonstra que a sensibilização por aeroalérgenos induz uma rápida expansão de células Treg ST2+ no pulmão e vias aéreas de camundongos e humanos. É demonstrado também que, para que tal expansão ocorra no pulmão de animais, não é necessário o reconhecimento do alérgeno via TCR ou que tais células sejam primadas anteriormente. O grupo então pressupõe que a ativação de tais células possa ocorrer por meio da IL-33. Comparando a resposta de animais deficientes para IL-33, é visto uma maior ativação nas células Treg ST2+ no grupo controle Foxp3YFPcre, demonstrando, assim, que as células Treg ST2+ são ativadas via sinalização IL-33-ST2 e não diretamente ao alérgeno.

Posteriormente, a fim de avaliar diretamente o papel da sinalização de IL-33 em células Treg ST2+ in vivo, camundongos com gene do receptor ST2 flanqueados por loxP foram cruzados com camundongos que expressam a recombinase cre sob o domínio de controle do promotor Foxp3, excluindo condicionalmente ST2 específicos em células Treg (Il1rl1fl/flFoxp3YFPcre). Os animais condicionais, após sensibilização pelo alérgeno, apresentaram um aumento seletivo de IL-17A quando comparados ao grupo controle.  A origem da IL-17A foi associada às células T γδ, sendo as mesmas relacionadas ao aumento da inflamação no pulmão em decorrência da produção de quimiocinas como CCL11 e CCL24, promovendo, dessa forma, maior recrutamento de eosinófilos.

Em seguida, é avaliado as vias ativadas em células Treg ST2+ que permitem especificamente regular as células T γδ produtoras de IL-17A durante a resposta ao alérgeno. Para isso, são comparados perfis de expressão gênica entre as células Treg ST2 + e ST2 advindas dos pulmões de camundongos expostos ao alérgeno. Dentre alguns genes diferencialmente expressos, encontra-se o gene 3 induzido pelo vírus Epstein-Barr (Ebi3), gene esse que codifica a subunidade das citocinas heterodiméricas IL-35 e IL-27. Ebi3 foi demonstrado ser essencial para a supressão mediada por células Treg ST2+ sob as células T γδ produtoras de IL-17A, uma vez que os camundongos com uma deleção específica de Ebi3 em células Treg (Ebi3fl/flFoxp3YFPcre) exibiram fenótipo semelhante a camundongos Il1rl1fl/flFoxp3YFPcre em resposta ao alérgeno.

Por fim, é demonstrado que o bloqueio de animais com a IL-35 durante o processo de sensibilização com alérgeno promove aumento na produção de IL-17A por células T γδ e aumento do recrutamento de eosinófilos, assemelhando a resposta obtida nos pulmões de animais Il1rl1fl/flFoxp3YFPcre e Ebi3fl/flFoxp3YFPcre comparados aos controles.

Em conclusão, o trabalho demonstra que IL-33 produzida por células epiteliais em resposta à inflamação ou lesão tecidual ocasionada por alérgenos ambientais nas vias aéreas atua diretamente sobre as células Treg ST2+, levando as mesmas a produzirem IL-35, que, por conseguinte, restringe a resposta inflamatória das células T γδ no pulmão.

 

Referências:

Arpaia, N., Green, J. A., Moltedo, B., Arvey, A., Hemmers, S., Yuan, S., Treuting, P. M., & Rudensky, A. Y. (2015). A Distinct Function of Regulatory T Cells in Tissue Protection. Cell, 162(5), 1078–1089. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.021

Brunkow, M. E., Jeffery, E. W., Hjerrild, K. A., Paeper, B., Clark, L. B., Yasayko, S.-A., Wilkinson, J. E., Galas, D., Ziegler, S. F., & Ramsdell, F. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genetics, 27(1), 68–73. https://doi.org/10.1038/83784

Burzyn, D., Kuswanto, W., Kolodin, D., Shadrach, J. L., Cerletti, M., Jang, Y., Sefik, E., Tan, T. G., Wagers, A. J., Benoist, C., & Mathis, D. (2013). A Special Population of Regulatory T Cells Potentiates Muscle Repair. Cell, 155(6), 1282–1295. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.054

Campbell, D. J., & Koch, M. A. (2011). Phenotypical and functional specialization of FOXP3+ regulatory T cells. Nature Reviews Immunology, 11(2), 119–130. https://doi.org/10.1038/nri2916

Cretney, E., Kallies, A., & Nutt, S. L. (2013). Differentiation and function of Foxp3+ effector regulatory T cells. Trends in Immunology, 34(2), 74–80. https://doi.org/10.1016/j.it.2012.11.002

Kim, J. M., Rasmussen, J. P., & Rudensky, A. Y. (2007). Regulatory T cells prevent catastrophic autoimmunity throughout the lifespan of mice. Nature Immunology, 8(2), 191–197. https://doi.org/10.1038/ni1428

Schiering, C., Krausgruber, T., Chomka, A., Fröhlich, A., Adelmann, K., Wohlfert, E. A., Pott, J., Griseri, T., Bollrath, J., Hegazy, A. N., Harrison, O. J., Owens, B. M. J., Löhning, M., Belkaid, Y., Fallon, P. G., & Powrie, F. (2014). The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine. Nature, 513(7519), 564–568. https://doi.org/10.1038/nature13577