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Journal Club 13

Papel dos mecanismos efetores da IgE e Mastócitos na contribuição da imunidade adquirida contra Staphylococcus aureus

Journal Club  04.11.2020 – Apresentadores: Robson Kriiger Loterio e Stella Francy Vicente de Assunção
Revisado por Daniela Carlos Sartori e Vanessa Carregaro Pereira

Imunidade do tipo 2 é caracterizada pela presença de linfócitos Th2 juntamente com outros tipos celulares, tais como células inatas linfoides do tipo 2 (ILCs 2), macrófagos, eosinófilos, basófilos e mastócitos. As principais características dessa imunidade são as citocinas IL-4, IL-13 e IL-5 e a produção de IgE. Todavia, todos os fatores são também pré-requisitos para as reações alérgicas. Comumente, reações alérgicas ocorrem após um primeiro contato, o qual induz a produção de IgE-específica, a qual se liga aos receptores FcεRI dos mastócitos, processo conhecido como sensibilização. Uma consecutiva exposição aos antígenos pode desencadear a ativação e a degranulação dos mastócitos. Apesar do papel da imunidade do tipo 2 e seu envolvimento nas respostas alérgicas já estarem bem estabelecidas, pouco se sabe sobre o exato papel fisiológico dessas reações. Trabalhos anteriores demonstraram que animais expostos a doses não letais de peçonha de abelha apresentam resposta imune do tipo 2 (Marichal et al., 2013). Essa resposta é classicamente exacerbada em subsequentes exposições, porém foi experimentalmente demonstrado que esses animais adquiriram resistência à futuras doses letais da peçonha. Por isso, o objetivo do presente trabalho foi demonstrar se essa imunidade associada às alergias também seria importante na imunidade contra outras toxinas, como as toxinas bacterianas. Inicialmente, foi realizado a incubação de mastócitos de cultura primária com soro de animais infectados com Staphylococcus aureus, tornando-os sensibilizados com IgE, e estes mastócitos apresentaram aproximadamente o dobro de degranulação. Porém, com o bloqueio da IgE este fenótipo foi completamente revertido, sugerindo que esta função estava associada à sensibilização dos mastócitos com IgE. Com base nisso, para avaliar a capacidade dos mastócitos sensibilizados com IgE na proteção dos animais em uma reinfecção, foi realizado uma infecção inicial no dorso dos animais e, após 28 dias, estes foram reinfectados. Foi observada uma menor carga bacteriana nas orelhas e linfonodos drenantes (dLNs) dos animais previamente infectados. Para investigar se a sensibilização de mastócitos com IgE atuaria na proteção dos animais, os autores utilizaram animais deficientes para IgE ou para o seu receptor FcεRI e observou-se que diante da deficiência de IgE ou do FcεRI, os animais não eram protegidos contra a reinfecção. Também foram utilizados animais deficientes para basófilos e mastócitos, sendo que o fenótipo observado era perdido apenas em animais deficientes para mastócitos, sugerindo que o efeito protetor à reinfecção é mediado por mastócitos via IgE. Por fim, para compreender como os mastócitos sensibilizados atuavam no combate à infecção por S. aureus, culturas primárias de mastócitos foram sensibilizadas com soro de animais infectados com S. aureus, e estas apresentaram um aumento significativo de citocinas inflamatórias, tais como IL-1β, IL-6, CCL2 e TNF, sugerindo uma possível modulação de outras células do sistema imune, como macrófagos, favorecendo, assim, o combate à infecção. Além disso, houve redução na carga de S. aureus cultivados com mastócitos sensibilizados, inferindo que estas células atuariam no combate direto à bactéria. O conteúdo liberado na degranulação de mastócitos sensibilizados foi predominantemente composto por proteases e, ao serem bloqueadas com inibidores, as culturas de mastócitos perderam parte da capacidade de eliminar a bactéria. A hipótese deste trabalho é interessante. No entanto, os autores se basearam em poucos delineamentos experimentais, com apenas um modelo experimental de infecção bacteriana e não correlacionaram seus achados com dados clínicos em pacientes. Vale ressaltar também que mastócitos de camundongos apresentam um fenótipo diferente dos mastócitos humanos, especialmente na composição das proteases liberadas (Bischoff, 2007). Sendo assim, os dados experimentais apresentados não necessariamente seriam observados em humanos.  Em conclusão, esse trabalho demonstrou uma desconhecida função fisiológica das respostas imunes do tipo 2 no controle de infecções bacterianas (Figura 1).

Figura 1: Modelo sugerido para os mecanismos efetores da imunidade do tipo 2, IgE e mastócitos no controle de infecções bacterianas por Staphylococcus aureus. Após uma infecção primária por essa bactéria, animais desenvolvem uma imunidade do tipo 2 com produção de IgE-específica e sensibilização de mastócitos. Subsequentes infecções na pele ou em vias aéreas de animais “sensibilizados” com a mesma bactéria, apresentaram menores colonizações bacterianas e essa proteção era dependente de IgE e mastócitos (Starkl et al., 2020).

 

REFERÊNCIAS

Starkl et al., IgE Effector Mechanisms, in Concert with Mast Cells, Contribute to Acquired Host Defense against Staphylococcus aureus, Immunity (2020), https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.08.002

Marichal, T., Starkl, P., Reber, L.L., Kalesnikoff, J., Oettgen, H.C., Tsai, M., Metz, M., and Galli, S.J. (2013). A beneficial role for immunoglobulin E in host defense against honeybee venom. Immunity 39, 963–975.

Bischoff, S. C. (2007). Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. Nature Reviews Immunology, 7(2), 93–104. doi:10.1038/nri2018.