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Journal Club 07

Linfócitos TH17 de memória tecido-residentes: um novo vilão?

Journal Club  16.09.2020 – Apresentadores:  Aline Seiko Carvalho Tahyra e Patrick W. da Silva dos Santos
Revisado por Vânia Luiza Deperon Bonato

A glomerulonefrite pode caracterizar-se por hematúria, proteinúria e formação de crescentes glomerulares, que são definidas como o espessamento da parede do glomérulo devido à proliferação de células do folheto parietal junto à infiltração de monócitos e neutrófilos. Nesse estágio da doença, danos permanentes nos glomérulos ocorrem devido à proliferação das células epiteliais do folheto parietal glomerular e à infiltração de leucócitos, além da possível presença de auto-anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (anti-neutrophil cytoplasmic antibody – ANCA) (Kitching et al, 2020). Entretanto, pouco se sabe sobre a influência de células T CD4+ no desenvolvimento da glomerulonefrite associada à presença de ANCA (ANCA-GN). Biópsias renais de pacientes com glomerulonefrite ANCA-positivos mostraram a infiltração de elevado número de linfócitos T CD4+, enquanto modelos experimentais de ANCA-GN atribuíram papel patogênico às células T CD4+ de perfil Th17. Além dessas células, os linfócitos T de memória tecido-residentes (TRM) parecem estar envolvidos na progressão e reincidência de doenças autoimunes induzidas por infecções (Paust et al, 2009; Krebs, 2016).

A fim de compreender a contribuição das células TRM para o agravamento da glomerulonefrite em humanos, Krebs et al (2020) investigaram biópsias de tecido renal saudável e de pacientes com ANCA-GN. Ao comparar as amostras, eles identificaram maior frequência de linfócitos T CD4+CD69+ CD45RACCR7 nos rins dos pacientes ANCA-positivos. Esse perfil de expressão de moléculas de superfície sugere um perfil TRM, o que foi posteriormente comprovado por meio de análises em nível transcricional e proteico utilizando técnicas de scRNA-seq e de CITE-seq. Por meio da avaliação da expressão diferencial de genes foi possível ainda verificar que a maioria dessas células apresentavam perfil TH17. Tais evidências obtidas de biópsias humanas sugeriam que as células TRM de perfil TH17 (TRM17) contribuem para a patogênese observada nos pacientes ANCA-positivos.

Sabendo que infecções bacterianas ou fúngicas induzem resposta TH17, os pesquisadores levantaram a hipótese de que infecções prévias poderiam desencadear um ambiente permissivo para o desenvolvimento de doenças autoimunes. Para avaliar esta hipótese, animais foram infectados com Staphylococcus aureus e uma nítida expansão de linfócitos TRM produtores de IL-17 (TRM17) foi observada. Por meio da técnica de parabiose e da estratégia de animais Kaede transgênicos – os quais expressam em todas as suas células uma proteína fluorescente verde que, quando estimulada com luz é convertida irreversivelmente para vermelha -, os autores mostraram que essas células são ativadas localmente, não correspondendo a células circulantes que são recrutadas para os rins.

Ao combinar o modelo de infecção bacteriana com modelos de glomerulonefrite para aprofundar o entendimento da contribuição das TRM17, os pesquisadores conseguiram compreender que a infecção induz a ativação desses linfócitos patogênicos por mecanismo independente de antígeno. Análises de bioinformática sugeriram a ativação por meio de citocinas inflamatórias, o que foi confirmado ao demonstrar a ativação e produção de IL-17A in vitro em linfócitos estimulados com IL-1β, IL-6 e IL-23. Quando animais foram tratados com coquetel de anticorpos neutralizantes contra citocinas pró-inflamatórias, houve evidente atenuação da doença nos animais com glomerulonefrite induzida. A diminuição da formação de crescentes nos glomérulos também foi observada nos animais tratados com anticorpo contra IL-17. Todavia, a redução da frequência de TRM17 somente foi observada nos animais tratados com o coquetel sugerindo que, diferente de outras doenças autoimunes, a citocina IL-17 não é o alvo terapêutico glomerulonefrite, que é dependente das células TRM17. Estes achados obtidos de partir do estudo de biópsias humanas e do uso de modelo experimental mostram que as células TRM17 induzidas por infecções exacerbam a inflamação na glomerulonefrite autoimune (Figura 1).

Figura 1. Linfócitos T de memória tecido-residentes de perfil TH17 induzidos por infecção exacerbam a autoimunidade nos rins. Infecções bacterianas ou fúngicas induzem um perfil TH17 de resposta imunológica antígeno-específica. Essas células persistem nos rins e de diferenciam em células TRM17. Diante de uma doença autoimune, esses linfócitos são localmente ativados respondendo rapidamente a citocinas inflamatórias, como IL-1B, IL-6 e IL-23, e sintetizando IL-17. Essa alça de resposta inflamatória exacerba o dano tecidual causado pela resposta autoimune.

 

Referências:

Kitching, A.R., Anders, H.J., Basu, N., Brouwer, E., Gordon, J., Jayne, D.R., Kullman, J., Lyons, P.A., Merkel, P.A., Savage, C.O.S., Specks, U., Kain, R., 2020. ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Dis Primers 6, 71. DOI: 10.1038/s41572-020-0204-y

Krebs, C.F., Paust, H.J., Krohn, S., Koyro, T., Brix, S.R., Riedel, J.H., Bartsch, P., Wiech, T., Meyer-Schwesinger, C., Huang, J., Fischer, N., Busch, P., Mittrucker, H.W., Steinhoff, U., Stockinger, B., Perez, L.G., Wenzel, U.O., Janneck, M., Steinmetz, O.M., Gagliani, N., Stahl, R.A.K., Huber, S., Turner, J.E., Panzer, U., 2016. Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney. Immunity 45, 1078-1092. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.020.

Krebs C. F., Reimers D., Zhao Y., Paust H., Bartsch P., Nuñez S. et al. “Pathogen-induced tissue-resident memory TH17 (TRM17) cells amplify autoimmune kidney disease”. Science Immunology. 07 Aug 2020, vol. 5, issue 50, eaba4163. DOI: 10.1126/sciimmunol.aba4163

Paust, H.J., Turner, J.E., Steinmetz, O.M., Peters, A., Heymann, F., Holscher, C., Wolf, G., Kurts, C., Mittrucker, H.W., Stahl, R.A., Panzer, U., 2009. The IL-23/Th17 axis contributes to renal injury in experimental glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 20, 969-979. DOI: 10.1681/ASN.2008050556.