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Journal Club 06

“A vida além da morte”: Papel da eferocitose de neutrófilos na modulação de células T durante a infecção por influenza.

Journal Club  09.09.2020 – Apresentadores: Guilherme Cesar M. Cebinelli e Ítalo Sousa Pereira
Revisado por Daniela Carlos Sartori e Vanessa Carregaro Pereira

Mesmo com os tratamentos atuais e a vacinação contra diferentes cepas de influenza sazonais, anualmente é estimado que a mortalidade de pessoas por essa infecção varia de aproximadamente 300.000 óbitos a 500.000 óbitos (Paget et al., 2019).

O desfecho do quadro clínico de uma infecção, seja pela sobrevivência do hospedeiro ou com o seu óbito, causado tanto pelo vírus  influenza, assim como também por várias outras doenças inflamatórias-infecciosas, depende da capacidade dos mecanismos do hospedeiro em controlar a infecção (resistência à infecção) e também evitar os processos lesivos mediados pela  inflamação excessiva, processo esse conhecido como tolerância ao dano (Iwasaki & Pillai, 2014). Nesse sentido, a ativação do sistema imune inato é essencial para promover um estado antiviral e direcionar a resposta imunológica adaptativa (resistência). Está bem estabelecido o papel efetor de neutrófilos na resposta imunológica durante infecções. Contudo, é pouco relatado como a inflamação neutrofílica é resolvida, sendo difícil diferenciar o papel protetor e danoso do neutrófilo durante a inflamação. Sabe-se que problemas envolvidos na resolução da resposta inicial de neutrófilos estão associados ao desenvolvimento de lesão teciduais, podendo promover falência de órgãos e levar pacientes à óbito decorrente de uma inflamação exacerbada (Iwasaki & Pillai, 2014). Deste modo, o artigo publicado na Nature Immunology em Agosto de 2020 (“In situ neutrophil efferocytosis shapes T cell immunity to influenza infection”), estudou o papel da eferocitose na resolução da inflamação mediada por neutrófilos durante a infecção por influenza, bem como suas funções sobre células do sistema imune adaptativo.

A princípio, técnicas de microscopia multifóton intravital (MMIV) foram aplicadas para avaliar a cinética de migração de leucócitos para a traqueia de animais infectados com a cepa H3N2 influenza A/Hong Kong/X31 (HKx31). Logo, os autores observaram que, ao longo da infecção, enquanto o número absoluto de macrófagos e células dendríticas (DC) diminuem no início da infecção e são reestabelecidos no nono dia, os números absolutos de neutrófilos e monócitos (estes últimos apresentam contagem maior do que a de macrófagos) aumentam, mas tiveram acentuada redução no nono dia. Adicionalmente, ainda observado por MMIV, a partir do sexto dia de infecção, neutrófilos apoptóticos migram ativamente na traqueia em um padrão “find-your-phagocyte”, desempenhando contatos múltiplos com monócitos que podem englobar os corpos apoptóticos neutrofílicos. Ademais, foi observado que monócitos que fagocitam neutrófilos apoptóticos apresentam motilidade aumentada em relação aos que não fagocitam tais corpos apoptóticos; os quais exibem motilidade semelhante a mononucleares tecido-residentes.

A depleção de neutrófilos pelo inóculo intraperitoneal com anti-Ly6 promoveu diferenças na expressão de marcadores de diferenciação de DCs em monócitos; aumentou a velocidade de migração de células TCD8+ e reduziu seu tempo de contato com monócitos.  O sequenciamento de RNA de monócitos que fagocitaram neutrófilos apoptóticos revelou a maior expressão de genes relacionados à diferenciação celular em DCs. Estes resultados sugerem que, na traqueia durante a infecção por HKx31, neutrófilos apoptóticos indiretamente participam da ativação de células TCD8+ por favorecer a redução da velocidade de migração das células citotóxicas e promover a diferenciação de monócitos em DCs.

Em seguida, os autores buscaram diferenças nas dosagens de citocinas envolvidas na diferenciação de monócitos em DCs, na presença e na ausência de neutrófilos, em homogenatos de traqueia. Não foram encontradas diferenças nas dosagens de citocinas clássicas deste processo de diferenciação (GM-CSF, CSF e IL-4), mas foi encontrada diferença nas dosagens de Epithelial Growth Factor (EGF). No modelo aplicado, foi observado que a liberação de EGF por neutrófilos é condicionada pela apoptose dependente de caspases. Por fim, o fornecimento de EGF em culturas de monócitos isolados de traqueia de camundongos infectados por HKx31 e o inóculo intraperitoneal de EGF em camundongos infectados e com neutrófilos depletados promoveu, respectivamente, a expressão de genes relacionados a diferenciação de DCs e a reversão da expressão de IFN-γ , TNF-α e granzima B a níveis basais em células TCD8+ durante o contexto infeccioso. Em conjunto, estes resultados promovem o maior conhecimento acerca da participação indireta de neutrófilos sob a resposta de clones de células TCD8+ em infecções virais respiratórias, e impulsionam o interesse científico acerca da eferocitose neutrofílica em outros contextos imunológicos.

 

 

Referências:

Iwasaki, A., & Pillai, P. S. (2014). Innate immunity to influenza virus infection. Nature Reviews Immunology, 14(5), 315–328. https://doi.org/10.1038/nri3665

Krammer, F. (2019). The human antibody response to influenza A virus infection and vaccination. Nature Reviews Immunology, 19(6), 383–397. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0143-6

Krammer, F., Smith, G. J. D., Fouchier, R. A. M., Peiris, M., Kedzierska, K., Doherty, P. C., Palese, P., Shaw, M. L., Treanor, J., Webster, R. G., & García-Sastre, A. (2018). Influenza. Nature Reviews Disease Primers, 4(1), 3. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0002-y

Paget, J., Spreeuwenberg, P., Charu, V., Taylor, R. J., Iuliano, A. D., Bresee, J., Simonsen, L., & Viboud, C. (2019). Global mortality associated with seasonal influenza epidemics: New burden estimates and predictors from the GLaMOR Project. Journal of Global Health, 9(2). https://doi.org/10.7189/jogh.09.020421