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Journal Club 01

Poliaminas derivadas de queratinócitos e células dendríticas: parceiros no desenvolvimento da psoríase

Journal Club 05.08.2020 – Apresentadores: Letícia Penteado e Robson Loterio
Editado por Ademilson Panunto Castelo e Vânia Bonato

A psoríase é uma doença inflamatória crônica caracterizada por intensa proliferação de queratinócitos e infiltrado de células do sistema imunológico na epiderme e na derme [1]. Embora seja conhecido que a elevada proliferação de queratinócitos necessita de intensa adaptação metabólica, ainda é pouco estudada a contribuição do metabolismo de queratinócitos e de células do sistema imunológico no desenvolvimento e manutenção da psoríase. Nesse sentido, Lou e cols. investigaram a relação do metabolismo celular no desenvolvimento e manutenção da psoríase [2]. O mesmo grupo já havia publicado que a proteína fosfatase 6 (PP6), importante reguladora do ciclo celular, encontra-se reduzida em pacientes com psoríase, apesar de não determinar como a redução dessa proteína contribui para a manutenção da doença [3]. Com esse objetivo, foram utilizados animais Cre-Lox com queratinócitos nocautes para PP6 (alelos Pp6 loxP flanqueados e queratina 5- Cre – K5.Pp6fl/fl) e foi observado o surgimento de lesões na pele dos animais nocautes a partir de 16 semanas de idade. Na investigação das bases moleculares afetadas pela ausência de PP6, o fator de transcrição C/EBP (CCAAT/enhancer-binding protein) aparecia repetidamente nas análises de enriquecimento e esse fator de transição é conhecido por induzir a expressão de genes associados à psoríase, tais como S100a8/9, Arg1, ll1f6, Tnf, Ccl20 e Erg1. Os autores também demonstraram que o gene expresso mais abundante era Arg1 (importante no ciclo da ureia). A enzima arginase-1 (Arg1) e a enzima óxido nítrico sintase competem pelo metabolismo da arginina e camundongos nocautes para PP6 apresentaram menor produção de óxido nítrico e, consequentemente, uma otimização da atividade mitocondrial, com maior quantidade de produção de ATP pela via da fosforilação oxidativa. Também foi observado que as poliaminas, intermediárias do ciclo da ureia, eram capazes de se associar com RNA liberado dos queratinócitos durante a morte celular, permitindo o reconhecimento desse material genético por células dendríticas via receptores similares a Toll (TLR) 7. Por fim, a utilização de inibidores da Arg1 e da ornitina descarboxilase, associada à produção das poliaminas, em camundongos e em macacos resultou na redução das lesões epiteliais. Esse trabalho traz contribuições significativas para o entendimento do desenvolvimento da psoríase por correlacionar a intensa ativação do ciclo da ureia com a manutenção da inflamação psoriática, evidenciando importantes checkpoints para possíveis intervenções farmacológicas.

 

Figura 1. A geração de poliaminas por queratinócitos contribui para a inflamação pelo reconhecimento de
autoantígenos durante a psoríase. Figura de Lou et. al (2020).

 

Referências
1. Rendon, A. and K. Schakel, Psoriasis Pathogenesis and Treatment. Int J Mol Sci, 2019. 20(6).
2. Lou, F., et al., Excessive Polyamine Generation in Keratinocytes Promotes Self-RNA Sensing by Dendritic Cells in Psoriasis. Immunity, 2020. 53(1): p. 204-216 e10.
3. Yan, S., et al., NF-kappaB-induced microRNA-31 promotes epidermal hyperplasia by repressing protein phosphatase 6 in psoriasis. Nat Commun, 2015. 6: p. 7652.